新型抗体递送技术显著提升RNA药物靶向性及递送效率

7月16日，耶鲁大学研究团队在Science Translational Medicine发表一项突破性研究，他们开发了一种名为TMAB3的单克隆抗体，能够通过非共价结合方式与RNA形成稳定复合物，经静脉注射后可靶向递送治疗性RNA至胰腺癌、髓母细胞瘤、黑色素瘤等多种小鼠肿瘤模型，显著抑制肿瘤生长并延长生存期。

TMAB3对RNA具有高亲和力（KD达纳摩尔级），可形成直径约15.4nm的稳定复合物，不仅能保护RNA免遭降解，还可依赖癌细胞高表达的ENT2转运蛋白穿透细胞膜，实现在肿瘤组织的特异性富集，其靶向肿瘤细胞递送效率较周围正常细胞高出1500倍。

TMAB3的设计灵感源于狼疮患者体内一种靶向DNA的自身抗体3E10。研究人员通过理性设计对其结构进行优化：将CDR1区第31位的天冬氨酸（D）替换为天冬酰胺（N），以扩大带正电荷的核酸结合口袋；同时融合人源IgG1 Fc段，降低免疫原性。

在结合特性上，TMAB3对RNA的亲和力高于亲本抗体TMAB1，且兼具结合DNA的能力，可与多种RNA分子（如89nt的RIG-I激动剂3p-hpRNA、886nt的GFP mRNA、22nt siRNA）形成稳定复合物。实验显示，该复合物在溶液中可稳定存在至少2周，且能有效保护3p-hpRNA免受核酸酶降解。

TMAB3非共价结合3p-hpRNA并将其传递到细胞中激活RIG-I

综上，TMAB3可通过非共价结合RNA形成稳定复合物，利用癌细胞高表达的ENT2特异性穿透，解决了系统性RNA递送的靶向性和稳定性问题。在胰腺癌（基质致密）、髓母细胞瘤（血脑屏障）等难治肿瘤中显示疗效，且依赖免疫激活（CD8⁺T细胞），为免疫冷肿瘤提供新策略。