Nat Cell Biol | 全长GSDME通过非剪切方式诱导细胞焦亡

细胞焦亡（Pyroptosis）是由Gasdermin（GSDM）家族蛋白介导的程序性细胞坏死。近年来，大量的研究表明细胞焦亡与多种疾病相关，包括败血症、细菌感染、慢性炎症、自身免疫病、神经退行性疾病以及肿瘤等。

近日，一篇题为Full-length GSDME mediates pyroptosis independent from cleavage的文章发表在Nature Cell Biology上，从机制上阐释了全长GSDME通过剪切非依赖的方式诱导细胞焦亡的新通路。

该研究发现，当细胞被UVC照射后，线粒体发生断裂（mitochondrial fission），导致线粒体活性氧（mitoROS）提高，进而触发细胞色素c的过氧化物酶活性，氧化线粒体心磷脂，促进Lipid ROS的产生。Lipid ROS信号被GSDME直接感知，导致GSDME氧化多聚。与此同时，UVC照射导致的DNA损伤激活PARP1产生大量的PAR（Poly(ADP-ribose)）并释放到胞浆，胞浆中的PAR则与PARP5结合，激活 PARP5活性，以此促进其与GSDME结合，诱导GSDME发生PARylation修饰，导致GSDME构象发生改变，解除GSDME-C端对其N端的自抑制状态，进而促进GSDME感知lipid-ROS信号。这两种不同的蛋白修饰协同作用导致了全长GSDME靶向质膜定位并打孔，从而诱导细胞焦亡。

基于这一新发现，研究团队进一步确定了全长GSDME介导的细胞焦亡不仅仅局限于UVC照射。同时激活PARP的活性和提高Lipid ROS水平的药物或者DNA损伤诱导剂和Lipid ROS诱导剂联合处理同样能够诱导全长GSDME依赖的细胞焦亡。

全长GSDME通过非剪切方式诱导细胞焦亡的信号网络和调控机制模式图

这一发现挑战了焦亡诱导需要蛋白酶剪切的传统概念，阐明了全长GSDME不依赖蛋白酶剪切诱导细胞焦亡的新机制及其调控模式，进一步证实了全长GSDME与GSDMD一样可以直接诱导细胞焦亡，为研究细胞焦亡的新范式奠定了理论基础。