结合人类转铁蛋白受体的重编程AAV衣壳介导全脑基因递送

血脑屏障（BBB），是指脑毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障，对于阻止有害物质由血液进入大脑也具有重要意义，然而，血脑屏障同时也阻止了绝大部分小分子和大分子（例如多肽，蛋白质和核酸）的转移，严重限制了中枢神经系统疾病（例如神经退行性疾病、脑肿瘤、脑部感染和中风等）的治疗。

近日，博德研究所的研究团队开发了一种新型AAV基因治疗递送载体——BI-hTFR1，通过与人血脑屏障中高表达的人转铁蛋白受体（hTfR1）结合，能够有效穿越血脑屏障，介导有效的中枢神经系统范围内的基因传递。该研究发表在Science 杂志上，题为An AAV capsid reprogrammed to bind human transferrin receptor mediates brain-wide gene delivery。

研究人员将这种AAV注射到表达人转铁蛋白受体（TfR1）的人源化小鼠的血液中，其进入大脑的水平远高于FDA批准的用于中枢神经系统基因治疗的AAV9（高出40-50倍），并且抵达了大脑不同区域71%的神经元和92%的星形胶质细胞。这些数据都证实了BI-hTFR1穿越血脑屏障的强大能力。

接下来，研究团队测试了BI-hTFR1递送特定基因的效率。在人体中，GBA1（葡萄糖脑苷脂酶1）基因突变已被证实可以导致一种罕见的溶酶体贮积病——戈谢病，并且还与帕金森病相关。研究团队使用BI-hTFR1向小鼠递送人类GBA1基因的健康拷贝，发现其递送的GBA1基因拷贝量是AAV9的约30倍，并且在小鼠大脑以及脑脊液中，葡萄糖脑苷脂酶的活性都得到了显著提升，说明BI-hTFR1将目标基因成功递送至整个大脑的大部分细胞中。

BI-hTFR1能向脑部高效递送GBA1基因，并提升葡萄糖脑苷脂酶的活性

目前，研究团队正在开发利用BI-hTFR1靶向中枢神经系统的全新基因疗法，为大脑基因疾病治疗开辟了新的路径。