TMIGD2作为安全有效的共刺激结构域治疗实体瘤的TOP CAR

嵌合抗原受体(CAR) -T细胞疗法作为抗击癌症的一种革命性疗法，给白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等无数患者带来生命的希望，但在面临肺癌、胰腺癌、脑瘤等实体肿瘤时，其作用仍十分有限。

近日，研究人员通过对 CAR 结构的两个关键组成部分进行了改造，靶向 B7-H3 抗原、并以 TMIGD2 作为协同刺激因子，开发了新一代的 CAR-T 疗法——TOP CAR，其在胰腺癌、肺癌和胶质母细胞瘤等多种癌症小鼠模型中表现出了显著缩小肿瘤、提高生存率的治疗潜力，更好的持久性和较少的细胞因子相关副作用，为提高 CAR-T 的功能、持久性、抗肿瘤能力和安全性开辟了新途径。该研究结果发布在Science Advances上，题为“TOP CAR with TMIGD2 as a safe and effective costimulatory domain in CAR cells treating human solid tumors”。

研究人员开发的TMIGD2优化的强效/持久性(TOP) CAR，结合了TMIGD2的共刺激结构域，T和NK细胞共刺激剂，以及靶向B7-H3的IgV结构域的单克隆抗体，B7-H3是一种在实体瘤和肿瘤血管上表达的免疫检查点。比较含有TMIGD2、CD28和/或4-1BB共刺激结构域的第二代和第三代B7-H3 CARs，发现体外B7-H3.TMIGD2和B7-H3.CD28.4-1BB CAR-T细胞具有优越的抗肿瘤反应。使用体内原位人癌症模型比较这两种构建体表明，B7-H3.TMIGD2 CAR-T细胞具有同等或优越的抗肿瘤活性、存活、扩展和持久性。从机制上讲，B7-H3.TMIGD2 CAR-T细胞维持线粒体代谢；产生较少的细胞因子；并建立了更少的耗竭细胞、更多的中枢记忆细胞和更大的CD8/CD4 T细胞比率。这些研究表明，TMIGD2共刺激的TOP CAR与CD28.41BB共刺激相比具有明显的益处，并且对实体瘤有效。

TOP CAR在体外表现更强的抗肿瘤作用并且分泌更少的细胞因子

TOP CAR治疗能够使9只患有胶质母细胞瘤的小鼠中有7只存活，相比之下，任何其他CAR-T疗法的最大存活率为9只小鼠中的3只。TOP CAR在关键的有效性和安全性参数方面也很出色。

总之，研究人员证明了结合TMIGD2共刺激结构域的B7-H3 CARs在体外和体内对多种实体瘤有效。这些B7-H3.TMI.ζCAR-T细胞在代谢、衰竭和记忆状态方面表现出几种独特的表型变化，这可能是功能结果的基础。因此，B7-H3.TMI.ζCAR-T细胞是改善靶向实体瘤的CAR-T细胞治疗的一种有前途的方法。