免疫原性细胞死亡为放疗与免疫治疗的联合应用开辟了潜力

11月26日，Yi Jiang等人在Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS)上发表Immunogenic cell death unlocks the potential for combined radiation and immunotherapy一文，聚焦于放射治疗联合靶向SIRPα-CD47轴优化免疫原性细胞死亡并激发系统性抗肿瘤免疫的机制。

该研究旨在量化免疫原性细胞死亡（ICD）在放疗联合靶向SIRPα-CD47轴巨噬细胞免疫治疗中的贡献。为此，研究构建了数学模型，整合放疗、ICD及SIRPα-CD47信号通路，并利用临床前小鼠模型数据校准。研究发现，单纯放疗在野生型（WT）小鼠中诱导的ICD极微弱，而破坏SIRPα-CD47轴则能显著增强吞噬作用和系统性免疫激活。

在WT小鼠模型中，无论肿瘤大小或放疗剂量，ICD值均很低。即便高剂量（15 Gy）照射小肿瘤，也未能引发有效ICD反应，表明放疗诱导的肿瘤细胞死亡免疫原性不足。相比之下，SIRPα基因敲除（SIRPα⁻/⁻）小鼠中，放疗后肿瘤显著消退，尤其是大体积肿瘤，这归因于ICD的激活。分析显示，ICD在8 Gy放疗剂量时达到峰值，源于放疗对肿瘤细胞损伤与免疫细胞激活的双向效应平衡。进一步分析表明，中小体积肿瘤（<400 mm³）最佳放疗剂量约为6 Gy，大体积肿瘤则需更高剂量（>6 Gy）。

研究还通过数学模型验证了巨噬细胞在联合疗法中的核心地位。在SIRPα⁻/⁻小鼠中，清除肿瘤内巨噬细胞后，放疗抗肿瘤效果消失，模型准确预测了这一现象。将SIRPα缺陷巨噬细胞移植到WT小鼠体内并结合放疗，能重现SIRPα⁻/⁻小鼠中的肿瘤清除效果。模型拟合参数显示，第二次联合治疗时免疫激活参数A值显著高于第一次，提示首次治疗可能起到了免疫“priming”作用。

该模型在其他小鼠模型和肿瘤细胞系中也得到了验证。研究将模型应用于多种肿瘤模型，均能较好拟合肿瘤生长曲线。比较发现，在SIRPα⁻/⁻小鼠中，KPC肿瘤细胞对基于SIRPα的联合治疗更为敏感。此外，在MC38-OVA模型中，抗SIRPα抗体治疗比抗CD47抗体治疗诱导了更强的免疫激活。模型还成功模拟了SIRPα⁻/⁻小鼠中的远隔效应，揭示了联合疗法激发系统性抗肿瘤免疫的潜力。研究还构建了三维疗效空间，为临床制定个体化联合治疗方案提供了理论参考。

该研究通过数学建模定量揭示了ICD在放疗联合巨噬细胞免疫治疗中的核心作用，表明靶向SIRPα-CD47轴能克服单纯放疗免疫原性不足的局限，将局部肿瘤杀伤转化为有效的系统性免疫应答。所确定的优化放疗剂量范围及治疗策略效能排序，为未来设计更有效的临床联合疗法提供了重要的定量框架和预测工具。