Cancer Cell | 细胞外DNA与核凝聚物结合并重组染色质结构以增强致癌转录

9月18日，华盛顿大学Chia-Lin Wei团队在Cancer Cell发表题为Extrachromosomal DNA associates with nuclear condensates and reorganizes chromatin structures to enhance oncogenic transcription的研究，结合多组学分析、表观遗传编辑及成像技术，以前列腺癌PC3、结直肠癌COLO320、胶质母细胞瘤GBM171三种细胞系为模型，揭示染色体外环状DNA（ecDNA）驱动致癌基因表达的核心机制。

该研究首次证实，ecDNA可与转录共激活因子MED1共定位形成核内凝聚体，以“移动超级增强子”形式与染色体基因启动子特异性互作，重构三维基因组并高效激活致癌基因。实验显示，破坏ecDNA凝聚体或沉默其超级增强子（ecSEs），可显著抑制致癌基因表达并诱导肿瘤细胞凋亡，且ecDNA的增强子功能具有癌症类型特异性。

研究团队首先通过ChIA-drop技术（微流控液滴系统标记染色质复合物），在单分子水平捕获染色质互作，在三种细胞系中鉴定出数千个ecDNA-染色体互作事件，发现互作锚点多位于超级增强子区域，且与MED1、H3K27ac信号高度共定位。MED1的内在无序区域（IDR）是生物分子凝聚体形成的关键，后续Casilio活细胞成像也证实，ecDNA在核内形成液滴状结构并与MED1共定位。

为验证液滴凝聚特性，团队用1,6-己二醇（1,6-HD，可溶解蛋白质凝聚物）处理细胞，结果显示ecDNA凝聚体迅速解体，MED1转向结合染色体弱增强子，ecDNA与染色体互作频率下降，HES1、CCN1等致癌基因表达下调。

此外，团队开发基于CRISPR的表观沉默工具，特异性靶向ecSEs并沉积抑制性组蛋白标记（如H3K9me3）。实验发现，沉默ecSEs不仅破坏ecDNA凝聚体，还能抑制细胞增殖、诱导凋亡；且不同癌症模型中ecSE调控模式存在差异——PC3中单个ecSE可独立调控多基因，COLO320中多个ecSE需协同作用，反映ecDNA的肿瘤适应性进化策略。

该研究首次将ecDNA功能与核内凝聚体机制关联，提出全新调控模型：ecDNA通过超级增强子招募MED1形成转录凝聚体，协同激活多致癌基因。这既解释了ecDNA高效驱动肿瘤进展的原因，也为靶向ecDNA的肿瘤治疗提供了明确突破口。